MDCG 2022-5: dispositivi medici a base di sostanze e i prodotti combinati

Lo scorso aprile il Medical Device Coordination Group ha pubblicato la linea guida MDCG 2022-5 Guidance on borderline between medical devices and medicinal products under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices, articolata in quattro sezioni diverse.

Abbiamo analizzato i primi due capitoli, ai quali abbiamo dedicato due articoli: il primo chiarisce come trattare i casi in cui sembra si abbia a che fare sia con un dispositivo medico che con un medicinale, mentre il secondo riguarda i dispositivi medici contenenti prodotti vegetali.

Ora siamo giunti all’analisi della terza e della quarta sezione della linea guida, rispettivamente relative ai dispositivi medici a base di sostanze e ai dispositivi medici combinati con medicinali.

I dispositivi medici a base di sostanze

Il penultimo capitolo della linea guida si apre con la definizione di dispositivo medico a base di sostanze che, per essere definito tale, deve attendere a due criteri fondamentali:

1. è composto da sostanze ammesse in un dispositivo medico;
2. non svolge la propria azione principale attraverso mezzi farmacologici, metabolici o immunologici.

In cosa consiste il primo criterio?

Vi sono alcune sostanze che, se contenute in un prodotto, non permettono che esso sia definito dispositivo medico, tra cui:

• materiale biologico vitale oppure organismi vitali, inclusi i microrganismi viventi, i batteri, i funghi e i virus;
• tessuti animali vitali o cellule o loro derivati;
• tessuti umani vitali e cellule o loro derivati.

Il secondo criterio discende direttamente dalla definizione di dispositivo medico. Per questo, si applica anche alle eventuali sostanze che esso contiene. Per classificare un dispositivo medico come tale, infatti, anche la valutazione della natura ancillare dell’azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sostanze che lo compongono è cruciale.

Se la loro azione è farmacologica, o immunologica, o metabolica, e – invece di essere ancillare – è principale, non abbiamo più a che fare con un dispositivo medico; l’intero prodotto sarà considerato un medicinale e, quindi, seguirà un percorso regolatorio totalmente diverso, ossia quello delineato dalla Direttiva 2001/83/CE o dal Regolamento (CE) 726/2004.

Quando, invece, le sostanze contenute nel dispositivo o non hanno azione farmacologica, immunologica, metabolica o – se ce l’hanno – questa è ancillare, allora la classificazione del dispositivo dipenderà dall’applicazione delle regole dell’Allegato VIII.

A tal proposito, ricordiamo che a un dispositivo medico può essere applicata anche più di una regola contemporaneamente e, in questo caso, si procede facendo riferimento alla classe di rischio più alta.

Per individuare le regole in cui rientrano questi tipi di dispositivi è necessario analizzarne una per una al fine trovare quella o quelle pertinenti, a eccezione di quelle relative ai software e ai dispositivi invasivi.

Fermo restando che ogni caso è a sé stante e va analizzato come tale, le principale regole che possiamo per prime prendere in esame sono la 14, la 21 e la 3.

C’è anche un’altra regola che spesso viene tralasciata, ma che va sicuramente presa in considerazione, ossia quella relativa ai nanomateriali (Regola 19).

Regola 14

“Tutti i dispositivi contenenti come parte integrante una sostanza che, se utilizzata separatamente, può essere considerata un medicinale ai sensi dell’articolo 1, punto 2, della direttiva 2001/83/CEE, compreso un medicinale derivato dal sangue o dal plasma umani, ai sensi dell’articolo 1, punto 10, di detta direttiva, e che ha un’azione accessoria a quella dei dispositivi, rientrano nella classe III.”

Regola 21

I dispositivi costituiti da sostanze o da combinazioni di sostanze destinate a essere introdotte nel corpo umano attraverso un orifizio del corpo o a essere applicate sulla pelle e che sono assorbite dal corpo umano o in esso localmente disperse rientrano: — nella classe III se essi, o i loro prodotti di metabolismo, sono assorbiti a livello sistemico dal corpo umano al fine di conseguire la loro destinazione d’uso, — nella classe III se conseguono la loro destinazione d’uso nello stomaco o nel tratto gastrointestinale inferiore ed essi, o i loro prodotti di metabolismo, sono assorbiti a livello sistemico dal corpo umano, — nella classe IIa se sono applicati sulla pelle o se sono applicati nella cavità nasale o in quella orale fino alla faringe e conseguono la loro destinazione d’uso su dette cavità, e — nella classe IIb in tutti gli altri casi.

I dispositivi che fanno riferimento alla regola 21 sono quelli composti da sostanze o combinazioni di sostanze destinate ad essere introdotte nel corpo umano attraverso un orifizio corporeo o a essere applicate sulla pelle e che vengono assorbite o localmente disperse nel corpo umano.

Per i dispositivi che vengono assorbiti sistematicamente per raggiungere lo scopo previsto, è necessaria una procedura di consultazione con un’autorità competente per i medicinali o l’EMA (l’Azienda Europea per i Medicinali).

Regola 3

“Tutti i dispositivi non invasivi intesi a modificare la composizione biologica o chimica di cellule o tessuti umani, sangue, altri liquidi corporei o altri liquidi destinati a impianto o somministrazione nel corpo rientrano nella classe IIb, a meno che il trattamento per il quale è utilizzato il dispositivo consista in filtraggio, centrifuga o scambi di gas e calore, nel qual caso rientrano nella classe IIa.

Tutti i dispositivi non invasivi costituiti da una sostanza o una miscela di sostanze, destinati a essere utilizzati in vitro a contatto diretto con cellule, tessuti o organi umani asportati dal corpo umano o utilizzati in vitro con embrioni umani prima del loro impianto o somministrazione nel corpo rientrano nella classe III.”

Rientrano nella regola 3 i dispositivi medici costituiti da una sostanza o miscela di sostanze utilizzate in vitro a diretto contatto con cellule, tessuti, organi o embrioni umani primo del loro impianto o della loro somministrazione.

Regola 19

“Tutti i dispositivi che contengono o sono costituiti da nanomateriali rientrano: — nella classe III se presentano un potenziale medio o alto di esposizione interna, — nella classe IIb se presentano un potenziale basso di esposizione interna, e — nella classe IIa se presentano un potenziale trascurabile di esposizione interna.”

Dispositivi medici e medicinali: i prodotti combinati

Alcuni dispositivi medici sono stati concepiti per essere utilizzati insieme a un medicinale in diverse configurazioni, andando a costituire un integral product.

Ma cosa si intende con il termine integral product?

Il contesto di riferimento deriva dalla spiegazione, fornita dalla linea guida, del punto 8 e del punto 9 dell’Articolo 1 del Regolamento.

Nel contesto del punto 8 dell’Articolo 1 del MDR, l’integral product è formato da almeno due parti costituenti, una delle quali è un dispositivo, che è combinato alla sostanza in modo tale da formare un’unica entità quando immesso sul mercato.

Attenzione, però, perché non tutti i dispositivi medici combinati a una sostanza sono classificabili come integral product.

Ecco i relativi casi:

1. se la combinazione fra dispositivo medico e sostanza avviene al momento della somministrazione;
2. i dispositivi medici confezionati insieme a un medicinale e i dispositivi a cui si fa riferimento nelle informazioni sui medicinali o medicinali a cui si fa riferimento nelle informazioni fornite con il dispositivo;

Il concetto di integral product assume un’altra sfumatura nel contesto del punto 9 dell’Articolo 1 del MDR.

Un dispositivo destinato alla somministrazione di un medicinale e il rispettivo medicinale costituiscono un integral product, se e solo se il dispositivo e il medicinale costituiscono un’entità unica al momento dell’immissione sul mercato e, inoltre, se il prodotto è destinato esclusivamente all’uso nella combinazione data e non è riutilizzabile.

In questo caso, un integral product è costituito da almeno due parti costituenti, una delle quali è un dispositivo e l’altra un medicinale, che sono combinate in modo tale da non essere destinate a essere separate prima della somministrazione.

Un integral product è, quindi, un prodotto combinato, costituito da un dispositivo medico e da un medicinale, concepito per essere considerato come un singolo prodotto, un tutt’uno, che non viene mai diviso nelle sue parti costituenti dalla sua nascita fino all’esaurimento della sua funzione.

Come stabilire il quadro regolatorio di riferimento di un prodotto combinato?

Innanzitutto, bisogna stabilire se il prodotto in questione è un integral product, secondo le indicazioni di cui sopra.

Secondariamente, bisogna determinare se l’azione del medicinale incorporato nel dispositivo è principale o ancillare rispetto a quello del dispositivo che costituisce l’integral product.

Se l’azione principale dell’integral product è raggiunta dalla sostanza, l’intero prodotto viene regolamentato come medicinale ai sensi della Direttiva 2001/83/CE o del Regolamento (CE) n. 726/2004; se, invece, l’azione principale è raggiunta dal dispositivo medico, l’intero prodotto è regolamentato dal MDR come dispositivo medico che incorpora un medicinale che ha un’azione ancillare a quella del dispositivo.

Cosa può fare il fabbricante per assicurarsi di aver intrapreso la strada giusta?

Da questo approfondimento appare piuttosto evidente che le sfumature riguardanti i dispositivi medici sono molteplici e conducono a percorsi regolatori anche molto diversi tra loro, alcuni dei quali possono anche stravolgere l’idea del percorso da seguire che il fabbricante si era fatto all’inizio della progettazione del proprio prodotto.

Un fabbricante che sta progettando un dispositivo medico a base di sostanze o un prodotto combinato deve essere completamente consapevole delle “nuance regolatorie” che regolano il settore, al fine di agire correttamente ed evitare di dover rivedere la fase progettuale, andando quindi a depauperare le proprie risorse, quali il tempo e il denaro investito nel progetto.

Un approccio sicuramente efficace ed efficiente è quello di rivolgersi a un consulente o a un team di consulenti esperti, dotati di competenze trasversali che si siedano dalla stessa parte del fabbricante per consigliargli la strada migliore da seguire, sia dal punto di vista pratico che economico.

Data la complessità del tema, è necessario che il consulente abbia una certa esperienza nel settore, tale da permettergli di muoversi con una certa agilità e una totale certezza.